Laurence Lafanechère

Key cell functions, such as maintenance of cell shape, cell division, transport and motility depend on the cytoskeleton and in particular on the microtubule and actin networks. In response to environmental cues, cells tightly control the organization of these networks and perturbation leads to diverse diseases as for instance cancer, hematologic or neurologic diseases. We use normal and cancerous cell lines as well as platelets in different in vitro systems such as 3D cell cultures, combined with chemical biology approaches, cutting edge live video microscopy techniques and biophysical models. Complementary in vivo mouse and ex vivo human samples are also used to address the following objectives: 1. Identification of key upstream regulators of microtubule and actin dynamics 2. Analysis of their functions in normal and pathological conditions 3. Discovery of pharmacological agents that target these proteins 4. Test of the potential “therapeutic efficacy” of these cytoskeleton-targeting agents, in vitro, in vivo and ex vivo, in the different available systems. (https://iab.univ-grenoble-alpes.fr/research/department-microenvironment-cell-plasticity-and-signalling/team-lafanechere-regulation-and-pharmacology-cytoskeleton) Thanks also to strong international collaborations and partnerships with clinicians and the biotechnology company Cellipse SAS (http://cellipse.com/), our team establishes a continuum from basic research, to human applications and technology transfer.

Au sein de cette équipe, j'ai poursuivi l’analyse de l’efficacité thérapeutique d’un composé un inhibiteur puissant et sélectif de la LIM kinase une cible validée pour les cancers à mauvais pronostic, pour laquelle il n'existait pas encore d'inhibiteur sélectif. Je m’investis dans des recherches visant à optimiser les propriétés de ce composé et à assurer sa valorisation. Par ailleurs, j'ai poursuivi le développement d’approches de « chemobiologie» afin de décrypter et de cibler les mécanismes permettant une régulation coordonnée des microtubules et des microfilaments, lors de la migration polarisée. Dans le cadre du prochain quinquennal, M. Billaud a souhaité ne pas reprendre de direction d'équipe. − Mise en place puis direction et animation du GDR n°3056 « ChemBioScreen ». − Depuis 2012 : co-fondatrice et conseillère scientifique de Cellipse SA. − Depuis 2014 : professeur extraordinaire de l'Université de Pretoria (Afrique du Sud).

Chargée de mission par le directeur de l’INSB pour participer à la coordination nationale des plates-formes de criblage, en vue d’une intégration dans un réseau européen. Mise en place puis direction d’un Groupement De Recherche (GDR 3056) « criblage biologique de petites molécules».

o Développement d’approches de criblage sur cellules, dans le but d’identifier à la fois de nouvelles protéines régulatrices de la dynamique du cytosquelette et de nouvelles molécules thérapeutiques. Sélection un composé original capable de stabiliser les microtubules et de réorganiser les microfilaments d’actine. Ce composé bloque la migration des cellules. Ses applications (anticancéreuses et antimétastatiques) sont brevetées à l’échelon international. J’ai réussi à identifié la cible de ce composé. : il s’agit de la LIM kinase, une cible validée en thérapie anticancéreuse. o En collaboration avec l’INSERM U836, mise en évidence que l’état de tyrosination des microtubules conditionne la liaison de protéines de type CAP-Gly et l’activité des moteurs dépolymérisant MCAK. o Direction de la plate-forme de criblage CMBA (labellisation IBiSa). Pilotage de son activité R&D interne (développement du criblage à haut contenu en information, implémentation de méthodes nouvelles d’analyses statistiques des résultats en collaboration avec R. Nadon, McGill University)

o Responsable de l'équipe de "génétique chimique" Cycle de tyrosination de la tubuline : développement d'approches pharmacologiques. Mise en évidence des propriétés inhibitrices du pathénolide vis à vis de la Tubuline Tyrosine Ligase. o Mise en place et direction du centre de criblage pour des molécules bio-actives (CMBA, IFR 27 iRTSV). Le CMBA est une plate-forme de criblage automatisée dotée d'une collection de plus de 30 000 molécules chimiques et d'une station robotique conçue pour la réalisation de tests cellulaires. Son principal objectif est, en développant des approches de « chemical biology », de catalyser la découverte de molécules bio-actives et de molécules d'intérêt thérapeutique. Le CMBA met les outils technologiques du criblage à haut débit à la disposition de la communauté scientifique.

Participation au comité de pilotage du centre de Criblage pour Molécules Bio-Actives

Purification et propriétés dynamiques de variants de tubuline. Caractérisation de la tubuline Δ2.

Étude de l'hypersensibilité dopaminergique striatale induite par une lésion nigrostriée, chez le rat.